塑造行业的生物技术投资主题是什么？
从 2019 年到 2021 年，风险投资向拥有可能改变行业的先进平台技术的生物技术公司投入了 350 亿美元。
过去三年，生物技术领域的风险投资 (VC) 资金激增。我们的研究表明，2016 年，风险投资公司在全球投资了 2,200 家生物技术初创企业；到 2021 年，这一数字已增长到 3,100家。我们还发现，生物技术公司在 2021 年全球筹集的资金超过 340 亿美元，是 2020 年总额160 亿美元的两倍多。
在生物技术领域，风险投资资金在 2021 年第一季度达到顶峰，此后略有下降。尽管最近新上市公司的估值有所下降，并且在过去四个季度中风险投资资金略有下降，但风险投资公司继续将资金投入生物技术行业。这些经验丰富的早期投资者的兴旺表明他们看到了在药物发现、靶向和递送方式方面取得重大突破的潜力。拥有尖端平台技术的初创企业- 这些技术构成了可以开发其它疗法的基础或架构 - 受益最大。
我们分析了 2019 年至 2021 年交易规模超过 1000 万美元的私营生物技术公司从种子到 C 轮的风险投资和私募股权融资。在历史背景下，我们还分析了 2017 年和 2018 年的种子和A 轮融资。我们通过公司的差异化平台技术对它们进行了分类；对于在不同平台上从事多个治疗领域的生物技术公司，我们首先按平台分类，然后按治疗类型分类。我们的分析不包括医疗产品、研究工具以及合同研究和服务公司。
投资下一代生物技术平台
从 2019 年到 2021 年，风险投资公司在全球以治疗为基础的生物技术公司投资超过 520 亿美元。其中三分之二流向了使用平台技术的初创企业。
风险投资人似乎专注于新兴技术，这些技术可以为个体患者量身定制治疗方案，并将其准确地递送到目标位点。6大平台正在引起投资者的极大兴趣：
细胞疗法2.0 可以更精确地处理疾病组织或细胞，或治疗更广泛的疾病（如实体瘤）。 下一代基因疗法可以编辑和调节 DNA 和 RNA，并具有治愈遗传性疾病的潜力 精准医学可以比其它诊断工具更早地诊断疾病，并根据患者的特定基因谱定制治疗方案。 机器学习 (ML) 支持的药物发现可以通过大量数据来加速新药的发现和开发。 正在针对“无成药性”靶点制定策略，包括难以“击中”的蛋白质和难以治疗的疾病。 新的递送方法可以准确、安全地将新疗法“发送”到整个受影响的组织。
6大具有变革潜力的生物技术平台
在每个获得投资兴趣的生物技术平台中，新兴工具都有可能应对挑战并突破当前的技术界限。
细胞治疗 2.0
截至 2021 年，已获批准的细胞疗法已产生超过 20 亿美元的销售额，预计到 2026 年市场将达到 200 亿美元。自 2017 年首个嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法获批以来，它们彻底改变了血液系统恶性肿瘤治疗方法，取得了前所未有的疗效。新的细胞治疗技术和方法提供了解决具有重大未满足需求的疾病（例如实体瘤，占成人肿瘤的 90% 以上）和非肿瘤疾病的潜力。
然而，细胞疗法面临的一些重大挑战（包括安全性），阻碍了其更广泛的应用。例如，有时与 CAR T 细胞相关的炎性细胞因子释放综合征会引起从流感样症状到器官衰竭和死亡的副作用。当前的自体细胞疗法（即使用从患者身上获得的细胞的疗法）需要长时间的制备过程，这可能会使疾病有时间继续发展。科学家们正在研究利用和改造患者细胞的新方法，从 2019 年到 2021 年，风险投资公司加大了对这些第二代工作的资助。
3种新方法在细胞治疗平台中脱颖而出：
先天免疫细胞。虽然 CAR T 细胞疗法已取得初步成功，但一些初创企业正将注意力从 T 细胞转移到先天免疫细胞（如自然杀伤 [NK] 细胞和巨噬细胞），因为它们可能更好地穿透实体瘤。从 2017 年到 2018 年，人们对先天免疫（主要是 NK 细胞）的兴趣日益浓厚，一旦 NK 细胞取得临床成功，投资就会扩展到其它细胞（如 γ δ T 细胞和巨噬细胞）。 细胞疗法的精确控制。风险投资人正在押注，即利用合成生物学和复杂逻辑来精确控制细胞疗法的公司可能会提高产品的安全性。例如，CAR T 细胞可以杀死它们接触的细胞，包括非肿瘤性细胞。被称为“合成基因回路”的基因工程网络可以抑制对健康细胞的杀伤，从而产生更好的安全结果。从 2017 年到 2018 年，我们看到了 5 家公司的种子轮和 A 轮融资，它们都在2019 年到 2021 年成功完成了 B 轮或 C 轮融资。 体内细胞疗法。体内细胞治疗领域在 2017 年至 2018 年间几乎没有交易活动。但到 2021 年，几家生物技术公司正在研究让患者在体内产生 CAR T 细胞的方法，而不是依靠在远距离的细胞生产工厂中体外操作提取的细胞。将遗传物质和指令直接递送给患者的 T 细胞可以降低限制 CAR T 细胞治疗被采用的物流和生产复杂性。
生物技术公司越来越关注下一代策略，以克服现有基因疗法的挑战。
下一代基因治疗
基因疗法改变了患者的治疗方式，在某些情况下为遗传疾病提供了极好的结果。根据麦肯锡对 Evaluate 制药行业数据的分析，目前正在开发大约 400 种基因疗法；到 2025 年，它们可能占新产品发布的 20% 左右。该领域在不断发展，基因编辑能够实现永久性且精确的基因敲除和离体修饰。
基因治疗的障碍仍然存在。例如，由于其有限的特异性、活性和可递送性，CRISPR-Cas9 基因编辑只能对有限的一组基因组靶点进行有限范围的编辑。并且关于它可能造成永久性 DNA 损伤、诱变效应或细胞死亡的安全问题仍然存在。
生物技术公司越来越关注下一代策略，以克服现有基因疗法的挑战，包括以下内容：
基于RNA 的模式和编辑。一些初创公司正在开发新的 RNA 编辑工具（例如作用于 RNA [ADAR] 和 CRISPR-Cas13 的腺苷脱氨酶），以进行瞬时编辑并避免有害的双链断裂。另一种方法是用新类型的 RNA（如转移和小激活 RNA）调节蛋白质表达。大多数对新型 RNA 的投资始于 2019 年，但基于信使 RNA 的 COVID-19 疫苗的成功推动了整个领域的发展。 新型核酸酶。在人工智能和酶发现的支持下，几家生物技术初创公司正在探索新型 Cas 核酸酶（如 Cas12 和 CasX），它们有望提高 CRISPR 基因编辑的效率和靶向特异性。投资者的热情呈指数级增长；根据 2017-18 年到 2019-21 年的数据集，核酸酶平台公司的平均风险投资增长了五倍，从平均 1000 万美元增加到 5000 万美元。 非核酸酶编辑和调制。传统 CRISPR-Cas9 基因编辑的编辑范围是有限的。然而，新的编辑技术（如碱基和引物编辑器、转座酶和表观遗传调节剂）有可能通过精确的表观遗传调节或更有效的敲除和插入一到一千多个碱基对序列来克服这一挑战。虽然 2017 年至 2018 年的交易主要集中在基础和表观遗传编辑上，但 2019 年至 2021 年资助的初创企业浪潮集中在搜索和替换引物编辑和转座酶，它们使用酶来催化某些类型基因的运动.
精准医疗
精准医疗 - 一种最大限度地提高治疗效果的方法，使用诊断和分析来考虑基因、环境和生活方式的个体差异 - 已经产生了突破，包括针对某些基因突变的治疗。处理大量数据的能力与人工智能相结合的进步使该领域呈现出爆炸式增长。
然而，更广泛地使用精准医疗来诊断和治疗患者是有限度的。第一代精准诊断只能检测已知的生物标志物和突变。虽然早期的精准药物已经影响了经过充分验证的疾病靶点，但仍有一些患者亚群对治疗没有反应，因此需要进一步识别独特的疾病亚群。最后，将复杂的遗传数据转化为可操作的临床护理决策仍然具有挑战性。
为了推进精准医疗，众多新兴生物技术公司正专注于尖端技术，包括：
早期疾病检测。虽然现有的诊断方法会搜索一些已知的突变，但先进的多组学工具可以扫描数百万个循环生物标志物（包括代谢物和表观遗传标志物）以检测疾病的早期迹象。投资者继续在此类工具上加倍投入，并对该领域的公司进行了大量后续资金。 生物标志物发现。可以对大型综合多组学数据集（包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学等）进行分类的平台技术可以帮助公司为患者亚群识别新的生物标志物和遗传靶点，并预测患者的反应。2017 年至 2018 年 A 轮融资的大多数公司都获得了 B 轮或 C 轮后续投资，并继续开发其生物标志物发现平台。 精确的人口健康。几家生物技术公司专注于利用来自复杂基因组数据的见解来指导疾病预防和治疗决策。这些公司简化并快速分析专注于基因组变异的测序数据，为非专业临床医生提供解释服务。与其它精准医疗细分领域相比，该领域后期融资占比最高，C轮融资占比80%。
机器学习支持的药物发现
机器学习（ML）的进步有望通过预测分子行为的计算机建模模拟来加速药物发现和开发。该领域的快速发展使药物设计和优化更加有效。例如，开源 AI 系统 AlphaFold 在蛋白质结构预测方面的突破，通常可以达到与实验相媲美的准确性。
然而，机器学习模型的可转化性是有限的。挑战包括高质量数据集数量不足、缺乏普遍性和无法解释的算法。这种情况为新的机器学习方法创造了机会，这些方法使用复杂的算法和集成的数据集来提高药物发现过程的效率和准确性。
创新型初创企业在3个领域开发了新方法：
靶点识别。ML 越来越多地用于表型筛查以及了解疾病。先进的基因分析平台可以识别新的遗传变异或使用 ML 扫描整个基因组的热点和潜在靶点。各家公司继续扩大已确定的疾病相关靶点的库，包括蛋白质、RNA 剪接位点和生物分子缩合物。这个领域获得了大约 70% 的 B 和 C 轮融资，表明了它的相对成熟度和竞争力。 合理药物设计。初创公司正在努力使他们的 ML 模型更具通用性，以便他们可以将一个预测模型应用于多个相似的靶点。方法包括从实验中学习的机器人平台和可以从头开始设计定制分子的生成算法。推进此类技术的生物技术公司刚刚开始形成，其中近一半处于 A 轮融资阶段。 先导分子验证和优化。算法可以扫描众多疾病靶点的数十亿个分子库，以选择最适合临床开发的分子库。为了解决缺乏高质量训练和实验数据的问题，ML 可以生成蛋白质和与其结合的分子之间的相互作用列表，并交叉引用该列表以选择先导候选分子。开发此类技术的生物技术公司规模相对较小，交易规模中位数略高于所有 ML 生物技术公司的一半（约 1700 万美元对 3200 万美元）。
针对已验证但不可成药的靶点的策略
常规药物形式（如小分子和单克隆抗体）靶向蛋白质以解决疾病。然而，研究表明，人体中至少 85% 的疾病相关蛋白是不可成药的 - 传统方式无法产生治疗效果，因为它们没有结合位点。近年来，生物制药行业在这方面取得了一些进展，实验室的成功重新激发了投资者对向难以靶向的蛋白质和难以治疗的疾病提供药物的兴趣。
然而，除了识别疾病相关蛋白中的结合“口袋”之外，问题仍然存在。它们包括对具有已知结合口袋的蛋白质中的小分子药物的抗性、对蛋白质功能不易改变的靶点的疾病修饰作用有限、缺乏经过验证的靶点、以及对疾病生物学的了解有限。
生物技术初创企业正在开发新的平台来解决无法成药的靶点和疾病。3种有前途的方法如下：
新的小分子结合位点。许多 VC 资助的公司专注于蛋白质和小分子之间相互作用的先进技术，以及识别小分子可以靶向的蛋白质上以前未知的结合位点的计算方法。在过去3年中，对这种方法的投资有所增加，占该类别所有资金的 50% 以上。 蛋白质降解。针对引起疾病的蛋白质的一种新兴方式是蛋白质降解，它避免了识别难以捉摸的小分子结合位点的需要。主要类别是蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），它促进选择性蛋白质降解。 新疾病靶点。几家生物技术公司正在通过开发创新平台来确定难治性疾病的新靶点，从而推进疾病生物学知识。一种方法涉及对天然抵抗这些疾病的人群进行抽样，使用高级分析来识别保护性抗体，并将这些抗体开发为治疗药物。
新递送方法
随着越来越多的疗法依赖于强大的载体来靶向疾病特异性细胞，药物递送取得了重大进展。用于基于信使 RNA 的 COVID-19 疫苗中的脂质纳米颗粒是此类载体中最有前途的。这个市场正在呈指数级增长- 开发管线中的 400 多种基于 RNA 的疗法将需要靶向递送机制。
递送是新型药物模式面临的最大挑战之一，需要重大的科学和技术进步，才能充分发挥其潜力。例如，腺相关病毒在体内递送大尺寸货物（如 CRISPR 核酸酶）的能力是有限的。此外，目前经过验证的载体只能进入有限的一些组织。例如，静脉给药脂质纳米颗粒主要针对肝脏。一些递送方法还可以触发免疫系统，导致不良事件而阻碍治疗效果。
大多数药物递送初创企业正在使用3种主要类型的尖端生物工程之一：
改进的衣壳。生物技术公司正在使用由 ML 提供支持的合理设计和定向进化来提高对现有腺相关病毒载体的认识，并发现新的载体衣壳（或保护性蛋白壳）。虽然从 2017 年到 2018 年，新型载体公司赢得了大部分药物递送相关融资，但自 2019 年以来，该领域的交易份额有所下降。 生物载体。为了提高安全性，生物技术公司正在设计使用人体自然信号系统的递送方法（例如通过使用外泌体 - 由双层脂质包裹的细胞外液体或细胞质囊泡 - 有可能到达几乎所有组织）。这项技术还很年轻，这从 2017 年到 2018 年的投资交易数量有限就可以看出。2019 年到 2021 年的大多数交易都是种子轮和 A 轮融资。 增强的纳米颗粒。纳米颗粒强化（例如脂质成分优化）可以扩大药物可到达的组织范围。纳米颗粒相关公司的融资规模相对较小，每轮约为 2500 万美元，约占药物递送行业平均 4500 万美元交易规模的一半。
从生物技术平台中获得长期利益
我们的分析强调了对几种可能对药物开发产生重大长期影响的平台技术的投资的增加。人工智能和机器学习技术与对生物学的更深入了解的融合可以使药物发现更快、更有效。然而，为了从风险投资公司资助的创新中受益，生物技术行业有几个风险需要解决，包括：
区分增量创新。鉴于不断创新，许多初创企业正在逐步改进竞争对手的技术。例如，CasX 比 Cas9 更容易递送，并且被认为不太可能引发免疫反应。为了在竞争中取得成功，先驱者需要提供能够使他们与众不同并证实其产品价值的证据。他们还可以倡导一个监管框架，即使在临床试验中的头对头比较不可行时，也可以评估新技术。 解决更难治疗的疾病。由于创新中固有的风险，许多生物技术公司在具有众所周知的机制（例如镰状细胞病）的条件下验证他们的技术。然而，如果许多拥有新平台技术的公司都采用这种策略，那么新疗法可能会超过患者数量有限的疾病的需求。例如，全球每年约有 20,000 名被诊断患有杜氏肌营养不良症的儿童，而正在开发的产品有 30 多种，因此公司可能很难招募患者进行试验。公司可以从增强对疾病生物学的理解中受益，并通过创新，设计独特的产品，来靶向未充分解决的疾病。 证明对医疗保健系统的价值。制药行业已经转向以高价生产创新药物、用于治疗一小部分患者的模式。例如，2010 年排名前十的重磅药物治疗了超过 4000 万患者，而 2020 年排名前十的药物治疗了 1200 万。如果 2030 年前十大药物治疗的患者更少，那么流行的模式将不再可持续。公司可能需要采用不同的模式，突破新兴平台的界限，以应对更多人群。为了创造能够以更低的成本帮助更多患者的产品，生产工艺可能需要改进，研发可能需要变得更有效率。
随着大量风险投资推动创新疗法解决未满足的需求，生物技术行业已准备好进行持久变革，以克服其面临的挑战。未来，生物制药可能不仅能够治疗、而且能够治愈更常见的疾病并预防其它疾病，以更低的成本触及更多的患者群体。技术创新与生态系统解决方案相结合，可以实现更便宜、更安全、更有效的治疗。
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原文：O.Leclerc, M.Suhendra, L.The, What are the biotech investment themes that will shape the industry? McKinsey Insights, 2022, https://www.mckinsey.com/
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